Está situada en el somontano pirenaico y su estructura urbana está relacionada con comercio y con el camino a Francia que cruza la localidad.

Fue reconquistada por Sancho Ramírez en 1083, quien en abril concedía al monasterio de San Juan de la Peña la mitad de su señorío. Tras la conquista de Zaragoza cobró importancia por su situación intermedia entre los Pirineos y Zaragoza. Alfonso I creó entonces una nueva población sobre un terreno más llano, típica población de francos, de calles estrechas y paralelas, con tiendas en su recorrido. Esta repoblación debió ser entre 1118 y 1122, pues en mayo de este último año concedía al monasterio de Montearagón los diezmos y primicias de la producción obtenida por los pobladores del burgo de Ayerbe.

A fines del siglo XII su importancia fue decreciendo. Jaime I dio la villa y el castillo a su hijo natural, Pedro, constituyendo así la baronía de Ayerbe . En 1360 Pedro IV la vendió a Pedro Martínez de Arbea, que la cedió a Pedro Jordán de Urriés. En 1720, Fernando VI la convirtió en marquesado de Ayerbe.
En el año 1811, el general Mina obtuvo una brillante victoria militar en Ayerbe, al derrotar a las tropas francesas de guarnición que se habían hecho fuertes en el Palacio de los Urriés.

El régimen señorial acabó definitivamente con su derogación en las Cortes de Cádiz (1812). Desmantelados jurídicamente los señoríos, el marqués conservó buena parte de su influencia y riqueza en la zona, adaptándose a los nuevos derechos burgueses de propiedad de la tierra, poseyendo abundantes y ricas tierras hasta el comienzo del siglo XX.

La década de 1930 comenzó con un profundo malestar político existente entre amplios sectores del pueblo después de seis años de Dictadura. El día 12 de diciembre de 1930, las tropas participantes de la sublevación de Jaca se instalaron en el pueblo antes de su marcha a la capital de la provincia, siendo detenidos días después por las tropas monárquicas.

Durante la Guerra Civil Española, se emplazó en Ayerbe el cuartel general de la 51ª División, motivo por el que la Villa sufrió frecuentes bombardeos, entre los que se recuerda como más intenso el del día 16 de junio de 1937.
Al terminar la Guerra Civil, ya adentrados en la década de 1940, otra vez, la situación geográfica y el eje de comunicaciones por carretera y ferrocarril hizo de Ayerbe un centro mercantil de primer orden.

La mecanización del campo, el cierre de las dos harineras y el comienzo de una acelerada decadencia de los comercios hizo en la década de los 60 que multitud de ayerbenses emigraran. Además, el cierre de la frontera ferroviaria con Francia, aceleró el proceso. Entre 1950 y 1980, Ayerbe perdió alrededor de 1000 habitantes.

Como lugares de interés de la localidad, cabe señalar el Palacio de los Marqueses de Ayerbe, la torre del reloj, la iglesia de San Pedro de Ayerbe, la ermita de Nuestra Señora de Casbas y el Centro e Interpretación sobre Ramón y Cajal, ubicado en la casa en la que vivió.